Luce, melatonina e ciclo sonno-sveglia

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I livelli ematici dell’ormone pineale melatonina sono alti durante la notte e bassi durante il giorno. La sua secrezione è regolata da un sistema di generazione del ritmo situato nel nucleo soprachiasmatico dell‘ipotalamo, che a sua volta è regolato dalla luce. La melatonina è regolata non solo dall’oscillazione circadiana ma funge da segnale dell’oscurità, fornendo feedback al ritmo circadiano. La melatonina ha sia a effetto soporifero, sia la capacità di trascinare il ritmo sonno-veglia. Ha anche un ruolo importante nella regolazione del ritmo della temperatura corporea. I ritmi di melatonina sono alterati in una vasta gamma di disturbi del ritmo circadiano. È stato riportato che il trattamento con la melatonina è efficace nel trattamento dei disturbi come la sindrome da jet lag e il ritardo nella fase del sonno.

INTRODUZIONE

Oggi è ben stabilito che la ghiandola pineale è un importante trasduttore di informazioni fotoperiodiche che vengono convertite nel ciclo luce-buio in un segnale ormonale. L’ormone melatonina è secreto durante le ore di oscurità ed è basso durante le ore diurne. La pineale è regolata da un sistema di generazione del ritmo endogeno situato nel nucleo soprachiasmatico  (SCN) dell’ipotalamo. La pineale, a sua volta, regola altri ritmi nell’organismo attraverso il suo rilascio di melatonina nella circolazione generale. Nell’uomo, la melatonina ha sia l’effetto di promozione del sonno sia un ruolo nel sincronizzare il ciclo del sonno. Ci sono una varietà di condizioni in cui la regolazione della melatonina è alterata e l’utilizzo della melatonina è un promettente agente nel trattamento dei disturbi del ritmo circadiano.

Relazione della pineale con il ciclo luce-buio

In tutte le specie studiate fino ad oggi i livelli di melatonina sono elevati nell’oscurità e diminuiscono prontamente con la luce (Illnerova 1991). Questo aumento durante le tenebre è dovuto ad un aumento dell’attività dell’enzima di sintesi pineale N-acetiltransferasi che si traduce in un aumento del contenuto pineale di melatonina e nel rilascio di melatonina nella circolazione e in modo riflesso in un aumento della produzione urinaria della melatonina metabolita, 6-sulfatossimoelatonina. La durata della secrezione di melatonina traccia la durata dell’oscurità in entrambi gli animali stagionali e non stagionali e nell’uomo in modo che la melatonina è stato chiamato l’ormone dell’oscurità (Utiger 1992).

Nell’uomo, la durata della melatonina e del sonno risponde a cambiamenti nel fotoperiodo in laboratorio (Wehr 1991). La misura in cui tali cambiamenti avvengono in modo naturalistico e l’impostazione stagionale è irrisolta (Bojkowski e Arendt 1988).

Il primo ruolo fisiologico documentato della melatonina era la tempistica dei ritmi stagionali in fisiologia animale e nel comportamento. In questi, come il fotoperiodo cambia con la stagione, (J Psychiatr Neurosci, vol. 19, No. 5, 1994 345 Journal of Psychiatry & Neuroscience) si verifica una corrispondente alterazione nel modello di secrezione di melatonina che innesca cambiamenti comportamentali e fisiologici (Karsch et al 1991). Il tempismo effettivo di questi cambiamenti dipende dalla specie. Negli animali da riproduzione stagionale, la riproduzione avviene nel periodo dell’anno in cui la nascita della prole risulterà in condizioni ambientali ottimali.

A seconda della durata della gestazione, alcuni animali sono brevi allevatori di giornata e altri allevatori di lunga giornata; in entrambi i casi i meccanismi che producono il necessario e fisiologico cambiamento comportamentale sono coordinati dal cambiamento nel modello di secrezione di melatonina.

Regolazione neurale della pineale 

Il percorso neurale predominante per la pineale è via input nervosi simpatici alla ghiandola dal ganglio cervicale superiore (Moore and Card 1985; Cassone et al 1988; Illnerova 1991). La regolazione del trasmettitore dominante che è la noradrenalina, agisce tramite recettori adrenergici beta-adrenergici con una certa partecipazione dei recettori alfa adrenergici. Altri trasmettitori come i VIP hanno un ruolo di modulazione sulla risposta pinealocita (Chik et al 1988). I recettori beta adrenergici regolano la sintesi di N-acetiltransferasi, l’enzima limitante della velocità nella sintesi di melatonina, da un ciclico Meccanismo AMP dipendente. Il percorso simpatico verso la ghiandola è regolata dal SCN tramite innervazione delle cellule del nucleo paraventricolare (Klein et al 1983; Yanovski et al 1987) che a loro volta proiettano tramite il fascio proencefalico mediano e la formazione reticolare alla colonna cellulare intermediolaterale del cordone toracico che innerva i gangli cervicali superiori.

I trasmettitori impiegati in questo percorso non sono stati stabiliti ma sia la vasopressina che l’ossitocina sono si trovano nella colonna cellulare intermediolaterale del ratto. Il SCN, che forma il ritmo importante nel cervello, riceve informazioni visive attraverso il tratto retino-ipotalamico, che mantiene intrappolata l’attività del SCN al fotoperiodo (Moore e Card 1985, Cassone et al 1988). Il glutammato sembra essere il principale trasmettitore attivo nella proiezione retinica al SCN nel ratto (Gillette et al 1993; van den Pol 1993). Ingressi di serotonina dal nucleo del rafe insieme al neuropeptide Y e al y-amminobutirrato e gli input dal nucleo intergenicolato modulano l’attività del SCN nel ratto (Gillette et al 1993; van den Pol 1993). Il SCN umano contiene quattro diverse popolazioni di neuroni contenenti peptide intestinale vasoattivo, vasopressina, neurotensina e neuropeptide Y (Moore 1993). Le proiezioni efferenti sono diffuse e includono proiezioni dense ai nuclei paraventricolari (Moore 1993).

Azioni della luce

Nell’uomo il trattamento della luce intensa ha uno sfasamento acuto degli effetti che ripristinano il pacemaker circadiano umano (Czeisler et al 1989). L’azione della luce intensa segue una risposta di fase curva; una luce intensa nelle ore serali produrrà una fase di ritardo nel ritmo della melatonina mentre la luce intensa nella mattina provocherà un avanzamento di fase (Sack et al 1990). Oltre al suo ruolo nella regolazione del ritmo quotidiano, la luce ha un effetto soppressivo unico sull’attività pineale. Nell’uomo le luci accese durante l’oscurità causeranno un calo acuto della melatonina sierica (Lewy et al 1980) mentre l’attività del N-acetiltransferasi nel ratto cade in pochi minuti di esposizione alla luce (Illnerova 1991). Si pensa che l’azione soppressiva della luce è importante per adattare il ritmo quotidiano della melatonina in modo che il modello notturno rispecchi le ore dell’oscurità.

La terapia con la luce intensa è stata utilizzata con successo nel trattamento di una varietà di disturbi del ritmo, compresa la sindrome della fase di sonno ritardata (Rosenthal et al 1990), disturbo affettivo stagionale (Rosenthal et al 1985; 1987; Sonis et al 1987; Winton et al 1989; Thompson et al 1990; Joffe et al 1993) e nella bulimia nervosa con una componente stagionale (Lam et al 1994). Esso è anche stato segnalato per essere una terapia di aumento utile nella depressione resistente al trattamento (Levitt et al 1991).

Altri fattori regolatori

Oltre all’effetto controllante della luce, l’attività pineale mostra cambiamenti con l’età, lo stress e sotto l’influenza di ormoni. I livelli notturni di melatonina sono più alti all’inizio dell’infanzia, nell’adolescenza, rimangono abbastanza costanti fino alla tarda età adulta e poi mostrano un declino (Touitou et al 1981; Waldhauser et al 1988; Bojkowski e Arendt 1990). La melatonina è relativamente poco reattiva allo stress (Vaughan et al 1978; 1985; Monteleone et al 1992), anche se un intenso esercizio ha dimostrato di produrre un aumento nei livelli della melatonina diurna (Ronkainen et al 1986; David et al 1987; Strassman et al 1989; Monteleone et al 1990). Alterazioni nella melatonina sono statae riportate durante il ciclo estrale nel ratto ma ci sono rapporti contraddittori con una relazione con il ciclo mestruale nella donna (Brzezinski et al 1988; Berga e Yen 1990; McIntyre e Morse 1990). Negli umani, i siti vincolanti sono presenti nel SCN che può mediare effetti sfasati (Weaver et al 1993) e nei nel nucleo paraventricolare del talamo, la cui funzione è attualmente sconosciuta (Weaver et al 1991). Siti vincolanti nella pars tuberalis, che sono comuni negli allevatori stagionali inclusa la scimmia Rhesus, ma sono stati trovati in uno solo degli otto umani studiati (Weaver et al 1993).

Azioni della melatonina

Nei mammiferi sono i principali bersagli cerebrali per la melatonina il SCN dell’ipotalamo e la pars tuberalis della ghiandola pituitaria. I primi studi hanno stabilito che il SCN conteneva melatonina come definito dall’immunoistochimica. L’uso di iodomelatonina come radioligando ha permesso l’identificazione dei recettori della melatonina nel SCN e nella pars tuberalis nei mammiferi mediante saggio di legame dei radiorecettori (Dubocovich 1988; Duncan et al 1988; Weaver et al 1991) e dall’autoradiografia (Cassone 1990).

Diversi studi hanno dimostrato che la somministrazione di melatonina ha effetti di trascinamento sui ritmi circadiani. In specie che sono attive di notte, la somministrazione di melatonina intorno al momento di inizio dell’attività può trascinare il ciclo sonno-veglia. C’è anche la prova che le iniezioni di melatonina possono entrare nel ritmo circadiano tra temperatura e melatonina.  Nell’uomo, la melatonina sposta i ritmi circadiani secondo una curva di risposta di fase (Lewy et al 1992) che è quasi opposta alla fase di esposizione alla luce. I ritmi circadiani sono in ritardo con il trattamento al mattino e avanzato quando il trattamento è dato in serata.

Queste scoperte hanno portato al concetto che la melatonina fornisce un segnale che integra e rinforza gli effetti trascinanti del fotoperiodo. Il SCN riceve informazioni dirette dal percorso retino-ipotalamico e la luce può influenzare la sua attività ritmica; il SCN a sua volta regola la pineale, la melatonina, agendo attraverso i recettori nel e attorno al SCN, agisce come un segnale scuro per il SCN.

Effetti della melatonina nell’uomo

Nell’uomo ci sono sia la promozione del sonno che la sincronizzazione del ritmo delle azioni di melatonina. E’ favorevole al sonno o soporifero: gli effetti sono stati ben documentati negli studi che utilizzano dosi che producono livelli ematici che superano il fisiologico gamma (Anton-Tay 1974; Cramer et al 1974; Lieberman et al 1984; Waldhauser et al 1990). In un recente studio in doppio cieco in volontari il cui sonno è stato interrotto dal rumore si è constatato che una singola dose di 80 mg ha accelerato inizio del sonno e aumento dell’efficienza del sonno senza problemi (Waldhauser et al 1990). 

Inoltre, riguardo al trattamento della diminuzione del sonno nello stadio 1 e aumento del sonno nello stadio 2, è stato recentemente dimostrato che dosi molto basse di melatonina, che producono livelli nell’intervallo fisiologico, riducono il periodo di latenza nell’insorgenza del sonno e la temperatura orale quando somministrata durante il giorno in una stanza buia e aumentano la sonnolenza auto-riferita, affaticamento e durata del sonno (Dollins et al 1994). 

Uno studio con una singola dose di melatonina non consente una sua valutazione delle qualità ipnotiche e degli effetti di sospensione dopo l’uso a lungo termine. Sette giorni di trattamento con melatonina sono stati utilizzati in uno studio doppio cieco crossover singolo in insonnia cronica (MacFarlane et al 1991). Una dose relativamente ampia di melatonina (75 mg) ha causato un aumento significativo del sonno totale e una diminuzione della sonnolenza diurna. Sonno e vigilanza diurna hanno mostrato una tendenza ad aumentare nei sette giorni di trattamento. La sindrome della fase del sonno ritardata (Weitzman et al 1981a), in cui i pazienti hanno una cronica incapacità di cadere addormentati all’ora desiderata, è stato anche l’oggetto di studi di trattamento. (Dahlitz et al 1991; Tzischinsky et al 1993). Sembra che questo disturbo può essere causato dal trascinamento inefficace dell’oscillatore sonno-veglia, dal ciclo luce-buio e la melatonina agisce come un modificatore di fase che aiuta nel trascinamento di questi processi. I bambini con problemi neurologici possono sperimentare disturbi del ritmo sonno-veglia cronici che sono segnalati per rispondere da 2 mg a 10 mg di melatonina orale dati prima di coricarsi (Jan et al 1994a; b). 

Insonni anziani con inferiore produzione di 6-sulfatossilmelatonina che è ritardata di fase (Haimov et al. 1993a) rispondono anche quotidianamente ad un trattamento serale con melatonina (Haimov et al 1993b).

Uno dei primi usi riportati della melatonina nell’uomo è stato quello per trattare i sintomi del jet lag. Jet lag, che viene prodotto viaggiando attraverso diversi fusi orari, è caratterizzato da una desincronizzazione dei ritmi del corpo con il fotoperiodo esterno. Coloro che hanno il jet lag hanno interrotto il sonno, sono poveri d’energia e hanno difficoltà di concentrazione (Gunby 1981; Wright e al 1983; Gundel e Wegmann 1989). Alcuni giorni sono richiesti prima che i ritmi del corpo si adattino al nuovo fotoperiodo (Desir et al 1981; 1982; Fevre-Montange et al 1981; Arendt e Marks 1982; Golstein et al 1983; Nickelsen et al 1991). Gli individui che vivono in un ambiente costantemente privo di segnali temporali (Kennaway e Van Dorp 1991) hanno ritmi circadiani che scorrono liberi con un punto vicino, ma non uguale, a 24 ore (di solito è più lungo). Anche le persone totalmente cieche hanno ritmi di temperatura liberi, cortisolo ed elettroliti (Miles et al. 1977), melatonina (Smith et al 1981; Lewy e Newsome 1983; Sack et al. 1992b) e 6-sulfatossimelatonina (Tzischinsky et al 1991).

In un studio svolto in Antartide si è constatato che il riadattamento del ritmo della 6-sulfatossimelatonina dopo il turno di notte era più rapido in estate che in inverno e il trattamento serale con luce intensa è stato efficace nell’accelerare il riadattamento in inverno (Midwinter e Arendt 1991).

CONCLUSIONE

La melatonina, l’ormone pineale che è regolato dal fotoperiodo e che ha un ruolo nella regolazione dei ritmi come quello della temperatura, è stato oggetto di numerose indagini. Un argomento di notevole interesse è la relazione della melatonina con il pacemaker circadiano. La melatonina non è solo regolato da quell’oscillatore circadiano, ma anche agisce come un segnale di oscurità fornendo feedback all’oscillatore. La melatonina mostra un’attività di sincronizzazione pronunciata in e intorno al tempo del crepuscolo e dell’alba, provocando sfasamenti opposti di quelli causati dalla luce. Inoltre, la soppressione acuta della secrezione di melatonina da parte della luce tende a rafforzare gli effetti di sfasamento della luce eliminando il segnale di melatonina. I ritmi di melatonina sono alterati in una varietà di disordini del ritmo circadiano (Moore 1991) e la melatonina è stata utilizzata nel trattamento di tali disturbi sia a causa della sua capacità di trascinare il ritmo sonno-veglia sia per il suo effetto che induce il sonno e il mantenimento del sonno. L’uso della melatonina nel trattamento dell’insonnia cronica è meno ben documentato ma merita chiaramente ulteriori studi. Sono riportate anomalie nel modello di secrezione della melatonina nel disturbo affettivo (Brown 1992) compresi il disturbo affettivo stagionale e il disturbo depressivo maggiore come nell’invecchiamento.

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